폐섬유증 치료 후보 물질, 텔로머라제(Telomerase)!!
안녕하세요. 텔로머라제의 모든 것을 알려드리는 텔로머라제 홍보대사입니다.
텔로미어란?
염색체 끝 부분에 붙어있는 반복 염기서열로,
염색체의 손상을 막아주는 역할을 함
텔로머라제란?
텔로미어가 손상되면 복구, 생성해주는 효소
노화를 방지하는 효소
정상적인 폐에는 폐포를 이루는 폐포 상피세포가 있고, 이를 통해 산소가 혈액으로 쉽게 이동할 수 있습니다. 하지만 폐포세포가 손상되면, 섬유아세포가 과다하게 생성, 축적되어 폐조직이 두꺼워지는데요. 두꺼워진 폐조직으로 인해 확산에 의한 가스교환이 어려워지고, 혈액으로 이동하는 산소 양이 감소하게 됩니다.
이것이 이번 블로그에서 설명드릴 '폐섬유증' 이라고 하는 질병입니다.
폐섬유증은 폐포세포의 손상과 상처로 두껍고 딱딱하게 변성된 폐 조직으로 인해 정상적인 폐 기능이 이뤄지지 않는 질환입니다. 폐섬유증이 악화되면 호흡은 점차 짧아진다고 하는데요. 폐섬유증의 징후와 증상으로는 호흡 곤란, 마른 기침, 피로, 체중 감량, 근육과 관절의 통증이라고 합니다.
폐섬유증의 기대 수명은 3-5년 정도로 매우 짧습니다. 그럼에도 불구하고 아직까지 완치할 수 있는 치료제는 개발되지 않았다고 하는데요. 이번 포스트에서는 이런 폐섬유증을 치료할 수 있는 후보물질로 '텔로머라제(Telomerase)' 를 뽑는 논문이 있어 소개시켜드리려 합니다.
우선 내용 설명에 앞서, '텔로미어(Telomere)'와 '텔로머라제(Telomerase)' 라는 것이 도대체 무엇인지부터 설명드리는게 내용 이해에 도움이 될 것 같습니다. 텔로미어와 텔로머라제에 대해 최대한 쉽게 설명드릴테니 끝까지 읽어주시기 바랍니다.
● 텔로미어(Telomere)와 텔로머라제(Telomerase)
우리는 생명을 유지하기 위해 살면서 세포분열을 계속해서 진행합니다. 세포분열이 진행될 때마다 DNA(염색체)의 끝부분은 계속 짧아진다고 하는데요.
이 짧아지는 DNA 끝부분을 '텔로미어(Telomere)' 라고 합니다.
텔로미어는 non coding DNA로, 우리 몸의 유전정보를 담고 있지 않습니다. 텔로미어가 손상되도 유전 정보를 담고있는 DNA가 손상되는 것보다는 우리 몸에 큰 문제를 일으키지 않는 것이죠.
즉, 텔로미어는 유전정보가 담긴 염기서열 대신 손상되면서 염색체를 보호하는 역할을 하는 것 입니다.
하지만 계속된 세포분열로 텔로미어가 손상될 수 있는 만큼 다 손상되고 나면, 세포분열이 더 이상 이루어지지 않게 됩니다. 세포의 노화가 시작되는 것이죠. 그래서 텔로미어 길이를 길게 유지하는 것이 우리 몸의 건강에 중요한 것 입니다.
텔로머라제(Telomerase)는 이 텔로미어 길이를 길게 유지시켜주는 역할을 하는 효소입니다. 텔로미어 길이가 짧아져 노화가 발생하는 것을 막아줄 수 있는 효소인 것이죠.
즉, 텔로머라제는 적절하게 발현되면 우리 몸에 도움이 되는 효소입니다. 텔로머라제 발현 기전에 대해서는 이전에 포스팅한 내용이 있습니다. 맨 밑에 링크 걸어둘테니, 한 번 보시는 것을 추천드립니다.
텔로미어와 텔로머라제에 대해 이 정도만 알고 계시면 이제부터 설명드릴 내용 이해에 어려움이 없을 것 같은데요. 이제부터 본 내용을 설명드리겠습니다. 논문 설명은 처음부터 차근차근 쉽게 설명드릴테니, 끝까지 읽어주시길 바랍니다.
● 폐포세포에 텔로머라제 치료 -> 폐 기능↑ -> 폐섬유증 진행 ↓
논문에서는 '저용량의 bleomycin' 투여로 폐섬유를 유발한 쥐로 실험을 진행했다고 합니다. 텔로머라제를 쥐 폐포세포에 전달할 매개체로는 'AAV(Adeno-Associated Vector)'를 사용했다고 하는데요.
우선 이 AAV가 폐포세포를 잘 타겟팅하는지를 여부를 확인했다고 합니다. 우선 위 사진에 나오는 GFP+와 Sftpc가 무엇을 의미하는지부터 설명드리겠습니다.
GFP+ : AAV를 통해 폐포세포에 형질을 도입한 것 의미
Sftpc : AT Ⅱ cell (alveolar type Ⅱ cell, 폐포세포)의 특이적 Marker
이 용어들이 무엇을 의미하는지 이해하셨으면 실험 결과 이해에 어려움이 없을 것 같은데요. 위 사진이 무엇을 뜻하는지 설명드리겠습니다.
(1) AAV에 의해 형질이 도입된 세포 / 전체 세포 : 3%
(2) 폐포 세포 / 전체 세포 : 13.4%
(3) AAV에 의해 형질이 도입된 세포 / 폐포 세포 : 17%
(4) AAV에 의해 형질이 도입된 폐포 세포 / AAV에 의해 형질이 도입된 세포 : 79.5%
(4) 결과를 보시면, AAV가 형질을 도입하는데 타겟팅하는 세포는 대부분 폐포세포임을 알 수 있습니다. 즉, 폐포세포에 형질을 도입하는데 AAV가 적합하다는 것을 확인한 것이죠. 실험에서는 이 결과를 기반으로 AAV에 텔로머라제를 부착한 모델(AAV-Tert)을 쥐 폐포세포에 주입했습니다.
AAV9-Empty는 AAV만을 주입한 쥐 9마리 그룹을, AAV9-Tert는 AAV에 텔로머라제를 부착한 모델을 주입한 쥐 9마리 그룹을 의미합니다. 왼쪽 CT 사진을 보면 알 수 있듯이, 비정상적인 CT Image의 크기가 AAV9-Tert 그룹에서 더 줄어든 것을 볼 수 있습니다.
또한 오른쪽 그래프를 보면 알 수 있듯이, 투약 7주 뒤에 AAV9-Tert 그룹에서는 비정상적인 CT Image가 전체 폐의 5%만을 차지하는 반면, AAV9-Empty 그룹에서는 여전히 40%를 차지하는 것을 알 수 있습니다.
또한, AAV9-Tert그룹은 정상 쥐와 거의 같은 폐기능을 가진 반면, AAV9-Empty 그룹은 폐 기능이 악화된 것을 볼 수 있습니다. 텔로머라제 발현을 의미하는 Tert mRNA 발현 역시 AAV9-Tert그룹에서 증가한 것을 확인할 수 있는데요.
텔로머라제 치료가 폐 기능 향상에 효과를 보인 것이죠.
AAV9-Tert 그룹의 콜라겐 양은 AAV9-Empty 그룹의 콜라겐 양에 비해 투여 3주, 8주 뒤에 각각 50%, 30% 낮은 것을 확인했는데요. 텔로머라제가 폐에 축적되는 콜라겐 감소에도 효과를 보인 것을 알 수 있는 것이죠.
또한 텔로머라제가 염증을 낮추는지 여부 확인을 위해 염증에 관여하는 다양한 cytokine을 측정, 비교했는데요. 그 결과 AAV9-Tert 그룹이 AAV9-Empty 그룹에 비해 현저히 낮은 cytokine을 갖는 것을 볼 수 있었습니다.
즉, 텔로머라제 치료는 폐 염증 수치를 낮춰 폐 기능을 높이는 것을 알 수 있습니다.
폐 섬유증 쥐 모델에 텔로머라제 치료 ->콜라겐 , 폐 염증 수치 ↓ -> 폐 기능 ↑
● 폐포세포에 텔로머라제 치료 -> 폐 세포 자멸↓, 노화 방지 효과
이전 연구들에서 짧은 텔로미어 길이는 DNA 손상 반응(DNA Damage response, DDR)과 세포 자멸(Apoptosis)을 유발한다는 결과를 보고해왔는데요. 이번 연구에서는 텔로미어 길이 유지 역할을 하는 텔로머라제가 이를 방지하는지 여부를 확인했습니다.
AAV9-Tert 그룹과 AAV9-Empty 그룹에서의 DNA 손상 반응과 세포 자멸 정도를 비교했습니다. 우선 DNA 손상 반응 비교를 위해 DNA 손상 반응 marker인 γH2AX positive cells, p21, p53-positive cells를 비교했는데요.
그 결과 AAV9-Tert 그룹에서 γH2AX positive cells, p21, p53-positive cells의 양이 줄어든 것을 볼 수 있었고, 그 줄어든 상태가 실험이 끝나는 8주 째까지 유지가 되었다고 합니다.
또한, AAV9-Tert 그룹에서 세포 자멸의 marker인 C3a positive cells와 노화 세포 수 역시 줄어들고, 그 줄어든 상태가 8주째 까지 유지되었다고 하는데요.
즉, 텔로머라제는 폐섬유증 유발 쥐의 DNA 손상 반응과 세포 자멸, 세포 노화를 억제하는 효과를 보이는 것이죠.
폐 섬유증 쥐 모델에 텔로머라제 치료 -> DNA 손상 반응, 세포 자멸, 세포 노화 ↓
● 폐포세포에 텔로머라제 치료 -> 폐포세포 증식 ↑
이번 실험은 텔로머라제가 폐섬유증 진단을 받은 손상된 폐포세포의 증식, 재생에 어떤 영향을 끼치는지 확인하기 위해 진행했습니다. 우선 그래프에 나온 용어부터 설명드리겠습니다.
Ki67 : 세포 증식 marker
Sftpc : 폐포세포의 특이적 marker
(H) 그래프를 보시면, AAV9-Tert 그룹에서의 Ki67 positive cell이 AAV9-Empty 그룹에서보다 2배 가량 더 많다는 것을 알 수 있습니다. 즉, 텔로머라제 치료가 세포 증식을 2배 가량 늘렸다는 것을 확인시켜 주는 것이죠.
(I-K). 폐포세포만 비교해서 보면, AAV9-Tert 그룹에서 Sftpc positive cell과 Ki67 cell은 각각 2배, 2.5배 더 높다는 것을 알 수 있습니다(AAV9-Empty에 비해). 텔로머라제 치료가 폐포세포의 증식을 높여 폐 기능 재생과 폐 섬유화 감소에 효과를 주는 것이죠.
폐 섬유증 쥐 모델에 텔로머라제 치료 -> 폐포세포 증식 -> 폐 기능 ↑, 폐 섬유화 ↓
● 마무리
이번 포스트에서는 텔로머라제가 폐 섬유증에 끼치는 영향에 대해 알아보았습니다. 텔로머라제 치료는 폐 섬유증을 앓는 쥐의 염증 수치, 콜라겐 양, 노화 세포, 세포 자멸, DNA 손상 반응을 줄여주고 세포 증식을 높이는 것을 확인할 수 있었는데요. 이를 통해 폐 기능을 향상시켜 폐 섬유증을 치료할 수 있다는 것이죠.
현재 시중에는 폐섬유증 치료제로 피르페니돈(pirfenidone)과 애저사이어프린(azathioprine)이 있습니다. 세포 성장 인자 생성을 억제해 섬유화를 감소하고 항염, 항산화 및 항섬유화 효과를 갖는다고 알려져있는데요. 하지만 이러한 치료제는 폐섬유증을 늦춰주는 역할을 할 뿐 근본적인 치료는 하지 못한다고 합니다.
폐 섬유증의 근본적인 치료제 후보인 텔로머라제 연구를 지속적으로 진행하면, 현재 폐 이식만이 유일한 해결책인 폐 섬유증 치료에 가까워 질 수 있지 않을까요?
최근 이런 텔로미어와 텔로미어 길이를 늘려주는 텔로머라제에 대한 논문들이 많이 발표되고 있습니다. 텔로머라제가 관여하는 다양한 기능들과 질병들에 대한 논문들을 블로그에 꾸준히 포스팅 할 것이니 자주 들려 새로운 내용들을 많이 알아가셨으면 좋겠습니다. 글 마지막 부분에 관련 논문 보실 수 있게 링크 걸어두었으니 더 관심있으시면 한번 보시는 것을 추천드립니다.
※ 논문 출처
논문 : Povedano, J. M., Martinez, P., Serrano, R., Tejera, Á., Gómez-López, G., Bobadilla, M., Flores, J. M., Bosch, F., & Blasco, M. A. (2018). Therapeutic effects of telomerase in mice with pulmonary fibrosis induced by damage to the lungs and short telomeres. ELife, 7. https://doi.org/10.7554/elife.31299
