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안녕하세요. 텔로머라제의 모든 것을 알려드리는 텔로머라제 홍보대사입니다.
텔로미어란?
염색체 끝 부분에 붙어있는 반복 염기서열로,
염색체의 손상을 막아주는 역할을 함
텔로머라제란?
텔로미어가 손상되면 복구, 생성해주는 효소
노화를 방지하는 효소
수면은 우리가 하루를 살아가며 쌓인 피로를 회복시켜주고, 우리의 면역, 기억, 감정조절에서도 중요한 역할을 수행합니다. 잠이 부족한 경우에는 피곤함, 주간 졸림증, 기억력 및 집중력 감소, 심한 감정 기복등이 일어나며, 체중도 증가한다고 하는데요. 심지어 24시간 이상 수면을 취하지 않은 경우는 혈중 알코올농도 0.1% 상태와 같다고 합니다.
즉, 충분한 수면은 건강에 필수적이라고 할 수 있습니다. 그런데 최근 이 수면이 '텔로미어(Telomere)'에도 영향을 끼친다는 논문이 발표되었습니다. 수면부족이 일상에 영향을 끼칠 뿐 아니라, 우리의 노화지표인 텔로미어에도 영향을 끼친다는 것이죠. 이번 포스트에서는 수면부족이 어떤 식으로 노화를 촉진하는지 쉽게 설명드리겠습니다.
우선 내용 설명에 앞서, '텔로미어(Telomere)'와 '텔로머라제(Telomerase)' 라는 것이 도대체 무엇인지부터 설명드리는게 내용 이해에 도움이 될 것 같은데요. 텔로미어와 텔로머라제에 대해 최대한 쉽게 설명드릴테니 끝까지 읽어주시기 바랍니다.
● 텔로미어(Telomere)와 텔로머라제(Telomerase)
우리는 생명을 유지하기 위해 살면서 세포분열을 계속해서 진행합니다. 세포분열이 진행될 때마다 DNA(염색체)의 끝부분은 계속 짧아진다고 하는데요.
이 짧아지는 DNA 끝부분을 '텔로미어(Telomere)' 라고 합니다.
텔로미어는 non coding DNA로, 우리 몸의 유전정보를 담고 있지 않습니다. 텔로미어가 손상되도 유전 정보를 담고있는 DNA가 손상되는 것보다는 우리 몸에 큰 문제를 일으키지 않는 것이죠.
즉, 텔로미어는 유전정보가 담긴 염기서열 대신 손상되면서 염색체를 보호하는 역할을 하는 것 입니다.
하지만 계속된 세포분열로 텔로미어가 손상 될 수 있는 만큼 다 손상되고 나면, 세포분열이 더 이상 이루어지지 않게 됩니다. 세포의 노화가 시작되는 것이죠. 그래서 텔로미어 길이를 길게 유지하는 것이 우리 몸의 건강에 중요한 것 입니다.
텔로머라제(Telomerase)는 이 텔로미어 길이를 길게 유지시켜주는 역할을 하는 효소입니다. 텔로미어 길이가 짧아져 노화가 발생하는 것을 막아줄 수 있는 효소인 것이죠.
즉, 텔로머라제는 적절하게 발현되면 우리 몸에 도움이 되는 효소입니다. 텔로머라제 발현 기전에 대해서는 이전에 포스팅한 내용이 있습니다. 맨 밑에 링크 걸어둘테니, 한 번 보시는 것을 추천드립니다.
텔로미어와 텔로머라제에 대해 이 정도만 알고 계시면 이제부터 설명드릴 내용 이해에 어려움이 없을 것 같은데요. 이제부터 본 내용을 설명드리겠습니다. 논문 설명은 처음부터 차근차근 쉽게 설명드릴테니, 끝까지 읽어주시길 바랍니다.
●폐쇄성 수면 무호흡장애(OSA)
폐쇄성 수면 무호흡장애(OSA)란, 잠을 잘 때 호흡이 일시적으로 멈추거나, 좁아진 기도로 인해 호흡이 되지 않는 수면장애입니다. 이 때문에 체 내에 충분한 산소가 들어가지 않아 깊은 잠에 들지 못하고 자주 깬다고 하는데요. 이런 수면장애로 산화 스트레스가 축적되고, 만성 염증이 유발되어 세포노화가 가속된다고 합니다.
OSA환자들은 고혈압과 제2 당뇨병 유발 확률이 일반 사람들보다 높다고 합니다. 수면장애로 인한 높은 활성산소, 저산소증, 만성 염증, 생체 시계 고장으로 DNA가 손상되었기 때문이죠. 이 논문에서는 OSA로 인한 백혈구 텔로미어 길이(LTL)의 변화를 확인했다고 합니다. 노화의 지표인 텔로미어 길이를 측정해 OSA가 노화에 어떤식으로 영향을 끼치는지 확인한 것이죠.
● OSA와 텔로미어 길이
지금까지 수행된 많은 연구들에서는 OSA환자들이 일반인들보다 텔로미어 길이가 짧다는 것을 보여줍니다. Barcelo et al. 연구는 OSA환자에서 텔로미어 길이가 더 짧다는 것을 보여준 최초의 연구인데요. 256명의 OSA환자들과 148명의 건강한 사람들의 LTL(백혈구 텔로미어 길이)을 비교한 결과, OSA환자들의 텔로미어 길이가 더 짧다는 것을 보여줬습니다.
Kwon et al. 연구팀에서는 짧은 LTL이 깊은 수면에 들지 못하게 해 잠을 자주 깨게 하는 요인이라고 설명했습니다. 또한, 161명의 남성을 대상으로 실험을 한 결과, OSA의 정도가 더 심할수록 LTL의 길이가 더 짧다는 것도 밝혔습니다. 즉, 저산소증과 산화 스트레스로 인한 OSA의 심각도가 텔로미어 길이에도 영향을 준다는 것을 보이는 것이죠.
● OSA가 세포노화를 가속시키는 원인 1. 산화스트레스
산화스트레스는 세포 내의 활성산소(ROS)가 얼마나 있는지를 나타내는 지표입니다. OSA환자들은 수면 시 간헐적인 저산소증으로 인해 활성산소가 증가한다고 하는데요. 사람, 쥐, 세포를 대상으로 한 다양한 연구에 따르면, 산화스트레스는 텔로미어 감손을 유발한다고 합니다.
활성산소는 위 사진처럼 DNA와 반응해 산화반응을 유발합니다. 이로 인해 염색체 말단 DNA 이중가닥이 단일가닥으로 끊기게 되고, 이 때문에 텔로머라제가 발현하지 않게 되는 것이죠(위 사진A) 또한, 이중가닥이었던 텔로미어가 단일가닥으로 끊기게 되어 DNA 손상을 수리해주는 OGG1이 결합하지 못하게 됩니다.(위 사진B)
즉, 텔로머라제가 발현하지 않아 텔로미어를 보호하지 못하고, DNA 손상을 수리해주는 OGG1이 역할을 하지 못해 텔로미어 길이가 짧아지게 되는 것입니다.
● OSA가 세포노화를 가속시키는 원인 2. 염증
앞에서 OSA환자들은 저산소증으로 인해 체 내 활성산소가 증가한다고 설명드렸는데요. 활성산소는 염증을 유발하고 DNA와 지질에 손상을 입힙니다. LDL(저 밀도 지질단백질)은 활성산소로 인해 oxLDL로 산화되며, 이는 죽상동맥경화증을 유발한다고 알려져 있습니다.
oxLDL은 위 그림과 같이 Src/p38/MAPK경로를 통해 백혈구 표면의 CD36에 부착하며, IKβ kinase(IKK)의 활성화를 유발합니다. 이 때문에 NF-κβ는 활성화되는데요. 활성화 된 NF-κβ는 핵으로 이동해 전사인자로 활동합니다.
산화된 지질 외에 oxoG와 같은 DNA 손상도 NF-κβ를 활성화 시킵니다. DNA손상은 GATA4과 IL-1α의 과발현을 유도하는데요. IL-1α는 특정 수용체에 부착하며, IRAK/MAPK 경로를 통해 NF-κβ를 활성화시킵니다.
활성화 된 NF-κβ는 다양한 유전자들에 영향을 줍니다. 영향을 받은 유전자들이 발현하는 단백질에는 노화관련 분비표현형(SASP)이 포함되는데요. 여기에는 IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, TGF-β1, MMPs, GM-CSF, ICAM-1 등이 있습니다. 이들은 모두 면역조절 기능을 가지고 있으며, 염증을 일으키고 활성산소 과발현하며, 점점 가속화합니다.
즉, 활성산소로 인해 유발된 염증이 노화를 촉진시키는 것이죠. 위 사진과 설명을 함께 보시면 이해하는데 더 수월할테니 같이 보시면서 이해하셨으면 좋겠습니다.
OSA -> 저산소증 유발 -> 활성산소 ↑ -> 지질, DNA 손상 -> NF-κβ활성화 -> 염증 유발 -> 노화 촉진
● OSA가 세포노화를 가속시키는 원인 3. 저산소증
간헐적인 저산소증은 앞에 설명드렸듯이 산화 스트레스와 염증을 일으키기도 하지만, LTL에 직접적인 영향을 끼치기도 합니다. 저산소증과 이와 관련된 반응을 조절하는 것은 HIF-1(hypoxia inducible factor1)이라는 것인데요. HIF-1은 세포에 산소 공급이 부족할 때 유도되는 단백질이자 전사인자 입니다. 이 때문에 OSA환자들에서 HIF-1이 많이 발현된다고 합니다.
HIF-1은 텔로머라제의 효소역할을 담당하는 TERT에도 영향을 끼치는데요. OSA환자에서의 TERT 역할은 아직 연구된 바가 없어 확정할 수 없지만, 암과 다른 세포 종에서의 연구에 따르면 HIF-1 과발현은 TERT발현양을 늘려 텔로머라제 발현을 높이고 텔로미어 안정성을 높인다고 합니다. 즉, OSA환자에서 TERT발현양이 많을 것이라 예상할 수 있습니다.
하지만 앞서 언급한 것처럼, OSA환자에서는 LTL이 짧은데, 이런 일관적이지 않은 결과의 원인은 산화스트레스 때문입니다. OSA환자에서의 간헐적 저산소증은 일반적인 저산소증보다 더 많은 활성산소를 발생시키고, 이는 DNA의 손상과 텔로미어의 T-LOOP형성에 장애를 유발합니다.
텔로미어의 형태 변화는 텔로머라제 활성을 억제해 텔로미어를 보호하지 못하게 합니다. 어린 나이의 OSA환자에서는 오히려 LTL길이가 길다고 하는데요. 어린 나이에서는 성인에 비해 DNA손상이 많이 이뤄지지 않아 TERT가 많이 발현할 수 있고, 이 때문에 텔로머라제가 발현해 LTL이 더 긴 것이라고 합니다.
● 생체시계 고장과 노화 가속화
OSA환자들은 깊은 잠에 빠지지 못하는 탓에, 자는 동안 자주 깹니다. 자고 일어나도 피곤함이 없어지지 않는 것이죠. 이는 여러 질병에 쉽게 노출되게 만들고, 생체시계에도 장애를 일으킵니다.
인간의 생체시계는 억제자(repressor)와 활성자(activator)의 피드백으로 조절되는데요. 활성자에는 BMAL1과 CLOCK이 있고, 이 2개는 서로 결합해 활성 복합체를 형성합니다. BMAL1-CLOCK 복합체는 타겟 유전자의 프로모터에 있는 E-BOX motif를 인지하고 억제자인 PER과 CRY유전자 전사를 유도합니다.
전사된 PER, CRY억제자는 세포질에서 결합합니다. PER-CRY 복합체는 인산화되어 핵으로 이동하는데, 이는 BMAL-CLOCK 복합체를 억제하는 역할을 합니다. OSA환자의 저산소증과 생체시계 사이의 관계를 연구하던 중에, 생체시계 유전자인 CRY, PER, CLOCK와 저산소증 관련 유전자인 HIF-1사이의 관계를 찾아내었는데요. 이는 저산소증으로 HIF-1유전자가 많이 발현하는 OSA환자들이 생체시계에도 문제가 생겼을 것이라는 것을 암시합니다.
노화가 생체시계에 악영향을 끼친다는 것은 널리 알려진 사실입니다. 노화는 BMAL1과 PER2 발현을 감소시켜 시계 유전자 장애를 유발합니다. 그 예로 BMAL knockout 쥐는 근육 감소, 백내장, 머리카락 생장 저하, 짧은 수명을 보입니다.
Park et al.연구에서 BMAL1이 텔로미어 길이와 관련이 있다는 것을 보였으며, 이는 생체 시계가 텔로미어 항상성 조절에 크게 관여한다는 것을 보여줍니다. BMAL을 발현하지 않는 쥐는 이른 노화를 보이며, 활성산소 생산 증가와 텔로미어 감손을 보였습니다.
이전 포스트에서 생체리듬이 텔로미어에 어떤 영향을 끼쳤는지 더 자세하고 쉽게 설명해두었습니다. 밑에 링크 걸어둘테니, 한 번 보시는 것을 추천드리겠습니다.
● 마무리
이번 포스트에서는 수면 장애가 텔로미어 길이에 어떤 영향을 끼치는지에 대해 설명드렸습니다. 연구에서는 수면장애로 인해 증가한 활성산소와 염증, 저산소증이 텔로미어 길이를 손상시켜 노화를 가속화한다는 것을 보여줬는데요.
최근 많은 현대인들이 불면증에 걸리거나 깊은 잠에 들지 못하고 자는 도중 자주 깬다고 합니다. 잠이 보약이라는 말이 있듯이, 적절한 운동 혹은 수면에 도움이 되는 식단으로 충분한 수면을 취하는 것을 어떨까요?
최근 이런 텔로미어와 텔로미어 길이를 늘려주는 텔로머라제에 대한 논문들이 많이 발표되고 있습니다. 텔로머라제가 관여하는 다양한 기능들과 질병들에 대한 논문들을 블로그에 꾸준히 포스팅 할 것이니 자주 들려 새로운 내용들을 많이 알아가셨으면 좋겠습니다. 글 마지막 부분에 관련 논문 보실 수 있게 링크 걸어두었으니 더 관심있으시면 한번 보시는 것을 추천드립니다.
*논문 출처
논문 : Turkiewicz, S., Ditmer, M., Sochal, M., Białasiewicz, P., Strzelecki, D., & Gabryelska, A. (2021). Obstructive sleep apnea as an acceleration trigger of cellular senescence processes through telomere shortening. International Journal of Molecular Sciences, 22(22), 12536. https://doi.org/10.3390/ijms222212536
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