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안녕하세요. 텔로머라제의 모든 것을 알려드리는 텔로머라제 홍보대사입니다.
텔로미어란?
염색체 끝 부분에 붙어있는 반복 염기서열로,
염색체의 손상을 막아주는 역할을 함
텔로머라제란?
텔로미어가 손상되면 복구, 생성해주는 효소
노화를 방지하는 효소
이번 포스트에서는 텔로머라제(Telomerase)가 자폐증, 혹은 자폐 스펙트럼 장애(Autism spectrum disorder, ASD)라고 불리는 질병에 어떤 영향을 끼치는지에 대해 알아보겠습니다.
자폐 스펙트럼 장애(Autism spectrum disorder, ASD)란, 아동기에 사회적 상호작용을 하는데 장애가 생긴 것을 말합니다. 언어 및 비언어 의사소통을 하는데 어려움이 있고, 행동이나 관심이 한정되고 반복적인 특징을 갖는다고 하는데요. 이제부터 자폐 스펙트럼 장애를 ASD라고 명시하겠습니다.
지금부터 텔로머라제(Telomerase)가 이 자폐 스펙트럼 장애에 영향을 끼친다는 논문을 소개해 드릴건데요. 이 논문을 살펴보기에 앞서, 텔로머라제가 무엇인지 간단하게 설명드려야 논문 이해에 도움이 될 것 같아 먼저 설명드리겠습니다.
텔로머라제(Telomerase)는 염색체 속에 위치한 DNA의 끝부분, '텔로미어(Telomere)'를 보호해주는 효소입니다.
우리는 생명을 유지하기 위해 살면서 세포분열을 계속해서 진행합니다. 세포분열이 진행될 때마다 DNA 끝부분, 즉 텔로미어는 손상되며 점점 짧아지는데요. 계속 짧아지다가 세포가 더 이상 분열할 수 없을정도로 짧아지면, 세포분열을 더 이상 진행하지 못하고 노화가 시작되는 것이죠.
텔로머라제는 이 텔로미어의 길이를 유지, 보완해줌으로써 노화가 진행되는 것을 막아주는 것입니다. 그런데 이 논문에서는 텔로머라제가 텔로미어 길이를 유지해 노화를 막는 것 뿐 아니라, 뇌 질환 중 하나인 자폐 스펙트럼 장애(ASD)에도 영향을 끼친다는 것 인데요.
이 논문에서는 텔로머라제를 과도하게 발현한 쥐모델과 일반 쥐를 비교해 텔로머라제가 자폐증(ASD)에 어떤 영향을 끼치는지 자세히 다뤘습니다. 지금부터 그 내용을 알아보겠습니다.
● TERT-tg mice(TERT 과도 발현 쥐모델)
논문 이해를 위해 텔로머라제의 구성에 대해 먼저 설명드리겠습니다. 텔로머라제는 RNA와 catalytic subunit(쉽게 말하면 효소부위)로 이뤄져있습니다.
텔로머라제를 이루는 RNA를 TERC라고 하며, 효소부위를 TERT라고 합니다. TERT는 Telomerase reverse transcriptase의 약자로, 텔로머라제 역전사효소를 뜻합니다. 텔로머라제 작용 기전에서 이 내용에 대해 자세히 다뤘으니, 맨 아래 링크에서 한 번 보시는 것을 추천드립니다.
이 논문에서는 텔로머라제의 구성요소 중 효소부위인 TERT를 과도하게 발현한 쥐모델로 실험을 진행했습니다. 이제부터 TERT 과도 발현 쥐모델을 TERT-tg mice라고 명시하겠습니다.
● TERT 과발현 모델에서의 글루타메이트(Glutamate) 뉴런 분화
글루타메이트(Glutamate)는 뇌를 흥분시키는 대표적인 신경전달물질입니다. 이는 뇌를 가동하는데 중요한 역할을 한다고 하는데요. 하지만 뇌에서 농도가 과하게 오르면, 두통, 분리 불안증 같은 다양한 문제를 일으킬 수 있고 심지어 뇌세포를 파괴할 수도 있다고 합니다.
이 논문에서는 '글루타메이트 농도 증가'가 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 유발한다는 것을 기본 전제로 연구를 진행했습니다.
위 그래프는 과발현된 사람의 TERT(hTERT)에 녹색 형광 단백질(GFP, Green fluorescent protein)을 부착시켜 배양한 모델로 실험을 한 것입니다. GFP를 부착한 이유는 눈으로 관찰하는데 용이하기 때문입니다.
그래프를 보면 nestin, Ngn2, NeuroD1, vGluT1, Pax6 같은 용어가 나오는데요. 이는 글루타메이트성의 뉴런 분화(glutamatergic neuronal differentiation)에 관여하는 전사인자 혹은 신호전달물질 이라고 생각하시면 이해하기 쉽습니다.
그래프를 보면 수 있듯이, GFP만 있는 것에 비해 hTERT-GFP에서 nestin, Ngn2, NeuroD1, vGluT1, Pax6 의 양이 더 많는 것을 알 수 있습니다.
반대로 TERT 발현을 억제한 모델(TERT siRNA)에서는 nestin, Ngn2, NeuroD1, vGluT1, Pax6 의 양이 일반 쥐에서보다 더 줄었습니다.
이 두개 결과를 종합해보면, TERT 과발현이 글루타메이트성 뉴런 분화에 영향을 끼친다고 해석 할 수 있습니다. 더 엄밀히 말하면, TERT가 Pax6과 같은 전사인자를 조절해 글루타메이트성 뉴런 분화를 촉진하는 역할을 하는 것이라고 할 수 있습니다.
● 배아 단계 TERT-tg mice에서의 전사인자 변화
앞의 실험이 사람의 TERT를 이용한 것이라면, 이번 실험은 TERT-tg mice(TERT 과발현 쥐 모델), 즉 쥐의 TERT를 이용했습니다. 그 중에서도 배아기의 쥐 TERT를 사용했는데요. 이번 실험에서 역시 nestin, Ngn2, NeuroD1, vGluT1, Pax6 등의 전사 인자를 측정했습니다.
위 사진을 보면 알 수 있듯이, TERT-tg mice에서 nestin, pax6, Ngn2, NeuroD1의 양이 일반 쥐(WT)보다 더 높았습니다. 즉, 쥐 배아기 상태의 뇌 성장에도 TERT가 관여한다는 것 인데요. 위의 전사인자가 늘어나 Glutamatergic neuronal differentiation을 유발하는 것이지요.
정리 : TERT 과발현 -> embryonic brain development 단계에서 glutamatergic neuronal differentiation에 관여하는 전사인자↑
● TERT-tg mice에서의 ASD(Autism spectrum disorder) 유발
ASD(자폐 스펙트럼 장애)의 Risk 유전자는 보통 글루타메이트 뉴런에서 발현한다고 합니다. 즉 글루타메이트성 기능장애가 ASD를 유발하는 것인데요.
앞의 실험결과에서 봤듯이, TERT-tg mice는 일반 쥐(WT)의 글루타메이트 뉴런과 차이가 있었습니다. 즉, TERT가 글루타메이트 기능장애(dysfunction)을 유발하고, 이로 인해 ASD를 일으킬 수 있다는 것 이죠.
TERT 과발현이 ASD를 일으키는지 확인하기 위해, TERT-tg mice에 ASD 관련 실험들을 진행했습니다. 그 결과, 위 그래프에서 볼 수 있듯이, TERT-tg mice가 일반 쥐(WT)에 비해 사회성(sociability)과 새로운 장소에 대한 선호도(preference for social novelty) 둘 다 모두 낮았습니다.
또한, 맨 오른쪽 그림을 보면, TERT-tg mice의 둥지 짓는 능력(nest building)이 일반 쥐(WT)보다 떨어짐을 알 수 있습니다.
한 가지 신기한 점은, TERT-tg의 불안증세가 WT보다 낮다는 것입니다. TERT가 불안증세를 완화해준다는 내용은 이전에 올린 포스트와 겹치는 내용인데요. 맨 밑에 관련 포스트링크 걸어둘테니 한 번 보시는 것을 추천드립니다.
● Memantine -> TERT-tg mice 에서의 ASD 완화
앞에서 TERT-tg mice에서 흥분성 시냅스 후 발달이 일반 쥐보다 높고, ASD 관련 행동을 더 많이 보이는 것을 확인했습니다. 이런 TERT-tg mice의 증세를 NMDA receptor antagonist인 메만틴(Memantine)이 완화해 줄 수 있는지 확인하기 위해 실험을 진행했는데요.
위 그래프에서 보면 알 수 있듯이, 메만틴이 TERT-tg mice에서 떨어진 사회성(sociability)과 새로운 곳에 대한 선호도(preference for social novelty)를 일반 쥐(WT)수준으로 끌어올렸습니다.
또한, 메만틴(memantine)이 TERT-tg의 nest building 능력을 일반 쥐(WT) 수준으로 향상시켰습니다. 위 그림에서 vehicle의 TERTTg와 메만틴의 TERTTg 그림을 비교해보면, 메만틴일 때 둥지를 잘 지은 것을 확인할 수 있습니다.
위 실험을 정리해보면, NMDA receptor antagonist인 메만틴이 TERT-tg의 ASD 관련 행동장애를 해결했습니다. 즉, TERT-tg mice에서 NMDA receptors의 기능장애로 인해 ASD 관련 행동장애가 유발되었다는 것을 알 수 있습니다.
● 마무리
이번 포스트에서는 TERT가 자폐증(ASD)에 어떤 영향을 끼치는지 알아보았습니다. 정확히 말하면, TERT가 글루타메이트성 뉴런 분화를 촉진해 ASD를 발병시키는 과정에 대해 알아봤는데요.
이 연구 뿐 아니라 최근 연구들에서는 텔로머라제 발현 억제가 우리의 뇌기능에 영향을 끼친다는 보고가 많이 되고 있습니다. 이번 실험에서는 TERT를 과발현 시킨 쥐 모델을 사용했는데요. 다른 연구들에서는 이와는 반대로 TERT 발현을 억제한 모델들도 많이 사용하고 있습니다. 즉, TERT의 기능에 대한 규명 연구가 여러 방향에서 진행되고 있는 것이죠.
이번 포스트에서는 TERT가 자폐증에 끼치는 영향에 대해 알아보았는데요. 최근 다양한 연구들에서 TERT가 알츠하이머 치매와도 연관되어 있다고 합니다. 텔로머라제를 잘 활용한다면, 자폐증과 같은 뇌 질환과 더불어 알츠하이머 치매도 치료할 수 있는 가능성이 있는 것 아닐까요?
앞으로 텔로머라제 관련 논문들을 꾸준히 포스트 할 것인데요. 블로그에 자주 들러 관련 논문 내용을 많이 알아가셨으면 좋겠습니다.
글 마지막 부분에 관련 논문 보실 수 있게 링크 걸어두었으니 더 관심있으시면 한번 보시는 것을 추천드립니다.
*논문 출처
논문 :Kim, K. C., Rhee, J., Park, J.-E., Lee, D.-K., Choi, C. S., Kim, J.-W., Lee, H.-W., Song, M.-R., Yoo, H. J., Chung, C. H., & Shin, C. Y. (2015). Overexpression of telomerase reverse transcriptase induces autism-like excitatory phenotypes in mice. Molecular Neurobiology, 53(10), 7312–7328. https://doi.org/10.1007/s12035-015-9630-3
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